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吗啉衍生物

吗啉衍生物的合成研究本文对吗啉省生物的合成进行了研究,重点研究了以吗啉、甲醛和甲酸为原料,制备N-甲基吗啉的合成工艺,其收率达到92%,并对N-甲基氧化吗啉的合成方法进行了探索。对于治疗抑郁症的药物吗氯贝胺及其中间体N-(2-胺乙基)吗啉的合成进行了研究。

关键词:吗啉衍生物;N-甲基吗啉;N-(2-胺乙基)吗啉;吗氯贝胺

吗啉及其衍生物是一类十分重要的化合物,广泛应用于农药、医药和化工等行业[1,2]。N-甲基吗啉、N-甲基氧化吗啉和N-(2-胺乙基)吗啉是吗啉的几种重要衍生物,本文将对上述几种吗啉衍生物以及吗氯贝胺的合成进行简要探讨。N-甲基吗啉(N-Methylmorpholine)是一种有机中间体,无色透明液体,具有氨臭味,沸点115℃~117℃,能与水、乙醇混溶[3,4]。N-甲基氧化吗啉(MMNO)是一种杂环叔胺氧化物,分子式C5H11NO2,熔点184.2℃,易溶于水,与1~4分子的水形成结晶水合物,一水合物的熔点76.5℃,二倍半水合物的熔点为40.5℃。可形成强烈的氢键,并能与纤维素形成牢固的溶剂化层,使之进入溶剂当中,生成一种粘性的纤维素溶液,因此用于纺丝,制造人造棉、玻璃纸、食物肠衣等[5]。

N-(2-胺乙基)吗啉是抗抑郁药吗氯贝胺的重要中间体[6]。吗氯贝胺是新一代单胺氧化酶抑制剂[7],该药的疗效确切,临床安全性好,作用谱广,是现阶段一种较为有效的抗抑郁药[8]。1 试验部分N-甲基吗啉和N-甲基氧化吗啉的合成在500mL4口瓶中,投入130g吗啉(1.50mol)。将146g40%(质量分数)的甲醛溶液(1.95mol)与92g90%(质量分数)的甲酸溶液(1.80mol)混合,在30℃充分搅拌,滴入甲醛-甲酸混合溶液,滴加时间约1h。滴加完毕后,升温至70℃~80℃,继续反应2h。迅速加入固体NaOH至反应液分层。分离有机相进行蒸馏,收集114℃~117℃的馏分141g,即为N-甲基吗啉。经气相色谱分析,产品纯度在99%以上,收率可达92.4%。在500mL4口瓶中,投入制得的N-甲基吗啉102g(1.0mol)。在20℃充分搅拌,缓慢滴入30%(质量分数)的H2O2120g(1.05mol),滴加时间约1h,控制温度在70℃±2℃,继续反应6h。

反应结束后,微热除去残余的H2O2,再加入苯,共沸脱水。有晶体析出,过滤,用丙酮进行重结晶,得到浅黄色的N-甲基氧化吗啉水合物结晶89g,产品收率约为76%。1.2 N-(2-胺乙基)吗啉的合成在500mL4口瓶中,投入一缩二乙二醇100g(0.94mol),在室温下充分搅拌,缓慢滴加250gSOCl2(2.10mol),滴加完毕后,继续搅拌3h,升温,回流3h。冷却,将反应物倾入冷水中,静置分层,分离。用饱和碳酸钠水溶液洗涤有机相至中性,并用无水氯化钙干燥。处理后的有机相进行减压蒸馏,在5062Pa,收集沸点122℃~124℃的馏分121.5g,即为2,2′-二氯二乙醚。收率为89%,纯度99%。在250mL4口瓶中,投入36.0g乙二胺(0.6mol),充分搅拌,滴加28.6g制得的2,2′-二氯二乙醚(0.2mol),控制温度低于70℃,滴加时间约1h,在60℃保温2h,降温至50℃,加入17g固体氢氧化钠,冷却,过滤。滤液进行减压蒸馏,在8666Pa,收集沸点118℃~130℃的馏分16.9g,即为N-(2-胺乙基)吗啉,收率为59.3%。

吗氯贝胺的合成将13.0gN-(2-胺乙基)吗啉(0.1mol)溶于150g甲苯中,控制温度为0℃~5℃,充分搅拌,滴加17.5g对氯苯甲酰氯(0.1mol),滴加完毕后,在30℃~40℃保温1h,在室温下除去沉降,减压浓缩,得白色结晶性粉末10g,收率37.5%。

N-甲基吗啉和N-甲基氧化吗啉的合成NHO+HCHO+HCOOHNOCH3+CO2+H2O图1 N-甲基吗啉的合成路线对于N-甲基吗啉的合成,考虑经济原因,应使吗啉得到充分利用,一般使甲醛和甲酸过量。经过分析各组反应数据,增加甲醛的投入量对提高收率有一定作用,而增加甲酸投入量的作用并不明显。本反应为放热反应,反应温度过高,有副反应发生,影响收率。对于反应时间,通过试验数据,可以得出,反应2h后,N-甲基吗啉的收率均可达到90%以上,超过2h,产物收率提高有限,见表1(吗啉、甲酸和甲醛摩尔比为1.0∶1.2∶1.3;反应温度75℃)。

反应时间对N-甲基吗啉收率的影响反应时间h产品收率%170.8291.3391.3491.4591.5692.4NOCH3+H2O2NOOCH3图2 N-甲基氧化吗啉的合成路线N-甲基氧化吗啉的合成反应是由H2O2分解产生的新生态氧是双自由基进攻N-甲基吗啉分子中N上的孤对电子。我们对反应体系的pH值以及N-甲基吗啉的浓度对于此反应的影响进行了探讨,表2(温度70℃,反应时间6h)和表3(pH值为8,反应温度70℃,反应时间6h)。

试验的pH值是由35%(质量分数)HCl和40%(质量分数)NaOH溶液共同来调节的。由试验数据可以得出,pH值对反应的影响很大,在酸性或较强的碱性条件下(pH值为4、6、12、14),产品含量非常低,在中性或弱碱性条件下(pH值为7~9),氧化产物的产品含量达到80%以上。这是由于H2O2的分解速度受pH值影响的结果。N-甲基吗啉浓度对产品收率影响很小。在反应过程中,我们曾尝试添加催化剂(FeCl3)以促进H2O2的分解速率,但收率几乎不变。催化剂的加入使反应液呈现红色,形成悬浮液,造成产品分离困难。

N-甲基氧化吗啉的合成是通过氧化反应实现的,该氧化反应由于生成的氧化物与水形成氢键,是一个强放热反应,会发生爆沸现象。滴加H2O2时,温度不宜过高,反应所产生的热量可以维持反应进行下去。如果滴加温度较高,反应体系颜色加深,最终影响产品纯度。对于N-(2-胺乙基)吗啉的合成,应首先合成2,2′-二氯二乙醚。对于此反应,选用二氯亚砜作氯化剂,产品收率高,几乎无副反应发生,目的产品易分离提纯。减压蒸馏时,确定收集馏分的条件:温度122℃~124℃,压力5062Pa。在此条件下,2,2′-二氯二乙醚的收率达到了89%,而且产品纯度可达99%。

二氯二乙醚与乙二胺的反应是很复杂的。除生成目的产品N-(2-胺乙基)吗啉外,还会生成一系列副产物,低反应物的浓度应有利于分子内的反应,所以本文对反应物的浓度,分子比,加料速度等影响因素进行了试验,并对此反应在不同反应温度、反应时间的条件下所得出的试验数据,见表4(反应温度为60℃)和表5(反应温度为60℃)的分析,发现反应适宜温度为60℃,适宜时间为2h,产率可达59.3%,但产品纯度不十分理想。表5 反应时间对合成N-(2-胺乙基)吗啉的影响反应时间h产品收率%0.542.91.050.01.555.32.059.32.559.52.3 吗氯贝胺的合成ONCH2CH2NH2+ClCOCl-HClONCH2CH2NH+COCl图4 吗氯贝胺的合成路线本文以N-(2-胺乙基)吗啉和对氯苯甲酰氯为原料,经上述反应得到了吗氯贝胺。经过核磁分析,该固体产品含有一定量杂质,其原因应是上一步反应制得的产品纯度较低或是对氯苯甲酰氯部分水解生成对氯苯甲酸,因而发生副反应所致。xrfm4biR

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